5 受試物

 5.1 試驗產(chǎn)品：擬宣稱具有祛斑和（或）美白功效的化妝品或其他需要類似評價的產(chǎn)品，必要時配合使用防曬霜（不含祛斑美白成分）。

 5.2 平行對照：不含祛斑美白功效成分的基質(zhì)產(chǎn)品，與試驗樣品同時測試；在特定受試者樣本左右兩側(cè)色素沉著區(qū)對稱的情況下，可分試驗產(chǎn)品側(cè)和平行對照側(cè)，但需在試驗機(jī)構(gòu)兩側(cè)隨機(jī)使用試驗產(chǎn)品和對照產(chǎn)品。

6 受試者的選擇

按受試者入選和排除標(biāo)準(zhǔn)選擇合格的受試者，自愿簽署書面知情同意書，了解試驗過程并自愿參加試驗，確保最終完成有效例數(shù)不低于30人/組。

 6.1 入選標(biāo)準(zhǔn)

 6.1.1 18~60 歲身體健康的男性或女性，試驗部位有明顯色素沉著或膚色暗沉者。如評價使用產(chǎn)品前后色素沉著區(qū)皮膚的膚色變化，則要求色素沉著區(qū)皮膚和周圍鄰近皮膚的ITA°差值大于 10；

 6.1.2 受試部位至少有一個色素沉著區(qū)，色素沉著區(qū)不能是雀斑、嚴(yán)重黃褐斑等臨床認(rèn)為很難去除的色斑；

 6.1.3 試驗部位近 2 個月內(nèi)沒有在陽光下暴曬，沒有進(jìn)行日光浴者；

 6.1.4 試驗部位近 3 個月內(nèi)未進(jìn)行過化學(xué)剝脫、激光、脈沖光等醫(yī)美治療者；

 6.1.5 近 3 個月內(nèi)試驗部位沒有使用過相同或者類似美白功效化妝品或藥品者；且沒有服用過宣稱具有皮膚美白效果的藥品或食品者；

 6.1.6 正在使用激素代替治療或使用激素控制生育的受試者應(yīng)當(dāng)能夠保證在試驗期間維持原使用習(xí)慣，無使用該類激素的受試者應(yīng)當(dāng)保證在試驗期不使用該類激素；

 6.1.7 無過敏性疾病，無化妝品及其它外用制劑過敏史；

 6.1.8 自愿參加試驗，并遵守試驗要求，有不適能夠及時反饋者。

 6.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

 6.2.1 妊娠或哺乳期婦女，或近期有懷孕哺乳計劃的受試者；

 6.2.2 患有銀屑病、濕疹、異位性皮炎、嚴(yán)重痤瘡等皮膚病史者；

 6.2.3 有過急慢性皮膚病史，或者身體健康狀況可能影響試驗結(jié)果者；

 6.2.4 試驗部位有其他皮膚病及胎記、抓痕、白斑、色素痣、疤痕疙瘩等影響試驗觀察的皮膚表征者；

 6.2.5 近 1 個月內(nèi)服用羥基酸類、大劑量 VitC .ß-胡蘿卜素等任何影響皮膚顏色的藥物或美白、抗衰類產(chǎn)品或外用激素、果酸、水楊酸等任何影響皮膚顏色的藥物或產(chǎn)品；2 個月內(nèi)使用過氫醌類藥物；3 個月內(nèi)測試部位使用過維 A 酸類或一年內(nèi)口服維 A 酸類藥物者；或近 6 個月內(nèi)服用過或試驗部位使用過其他任何宣稱祛斑美白功效的藥品、化妝品或食品者；

 6.2.6 在試驗期間需全身及局部使用任何影響皮膚顏色的藥物者；

 6.2.7 已知對皮膚護(hù)理產(chǎn)品、化妝品或局部使用藥物過敏者；

 6.2.8 患有其他慢性系統(tǒng)性疾病者；

 6.2.9 工作環(huán)境不可避免長時間日光暴露者；

 6.2.10 近 3 月內(nèi)參加過其他臨床試驗者；

 6.2.11 其他臨床評估認(rèn)為不適合參加試驗者。

 6.3 受試者限制

 6.3.1 在試驗期間測試部位只能使用試驗機(jī)構(gòu)提供的試驗或?qū)φ债a(chǎn)品以及防曬霜，不能使用其他任何具有祛斑美白功效的產(chǎn)品；

 6.3.2 在試驗期間應(yīng)做好試驗部位的防曬，具體可參考“皮膚防曬專家共識”。

7 試驗方案

 7.1 方案設(shè)計

      本方法采用隨機(jī)、雙盲、對照試驗原則。選擇有明顯色素沉著或膚色暗沉的健康自愿受試者，隨機(jī)分為試驗產(chǎn)品組（側(cè)）和對照產(chǎn)品組（側(cè)），在試驗部位連續(xù)使用受試產(chǎn)品至少12 周，通過皮膚顏色視覺評估、儀器檢測和圖像分析的方法對化妝品祛斑美白功效性進(jìn)行評估，同時觀測色素沉著鄰近區(qū)膚色。

 7.2 環(huán)境條件

       觀察試驗結(jié)果應(yīng)在溫度為 21+1°C、相對濕度為 50+10% RH 的恒定環(huán)境條件下進(jìn)行，視覺評估應(yīng)在恒定光照條件（色溫 5500-6500K 的日光燈管光照）下進(jìn)行，并且受試者應(yīng)在此環(huán)境條件下靜坐平衡至少 30 分鐘后方可開始評價和測試。

 7.3 產(chǎn)品使用方法

        工作人員發(fā)放試驗產(chǎn)品前對受試者進(jìn)行產(chǎn)品使用指導(dǎo)和培訓(xùn)，確保受試者正確使用產(chǎn)品。受試者按使用指導(dǎo)和產(chǎn)品使用說明使用產(chǎn)品，并記錄使用時間。必要時，要求志愿者外出時使用防曬霜（不能含有祛斑美白成分）。

8 試驗方法

 8.1 試驗流程

 8.1.1 按照要求招募入組合格志愿受試者，簽署書面知情同意書。入組前根據(jù)入選和排除標(biāo)準(zhǔn)等詢問受試者一系列關(guān)于疾病史、健康狀況等問題，同時對試驗部位色素沉著等皮膚狀況進(jìn)行符合性評估和膚色測試篩選，并記錄。

 8.1.2 對入組的合格受試者進(jìn)行產(chǎn)品使用前受試皮膚基礎(chǔ)值評估和測試，包括儀器測試、視覺評估和標(biāo)準(zhǔn)圖像拍攝，并記錄。

 8.1.3 受試者在試驗部位連續(xù)使用受試產(chǎn)品至少 12 周，第 2、4、8、12 周進(jìn)行   8.1.2的評估和測試，并記錄。

 8.2 試驗儀器

 8.2.1 皮膚色度儀：具有可以檢測皮膚 L*a*b*顏色空間并可以產(chǎn)生相應(yīng)數(shù)據(jù)的儀器。

 8.2.2 皮膚黑素檢測儀：具有可以檢測皮膚黑素值并可以產(chǎn)生具體數(shù)值的儀器。

 8.2.3 標(biāo)準(zhǔn)圖像拍攝設(shè)備：能夠拍攝正面、左側(cè)和右側(cè)面部或其它受試部位圖像，且具有可見光/偏振光濾鏡的拍攝系統(tǒng)。

 8.3 視覺評估

        由經(jīng)過培訓(xùn)的皮膚科醫(yī)生借助皮膚色卡對試驗部位進(jìn)行膚色評估，并及時記錄評分。

 8.4 儀器測試

 8.4.1 皮膚色度測試

        用皮膚色度儀分別測量試驗組（側(cè)）及對照組（側(cè)）各個測試時點的 L* 、 a* 、 b* 數(shù)值，每個測試區(qū)測試三次，記錄并計算 ITA°值。

 8.4.2 皮膚黑素測試

         用皮膚黑素測試儀分別測量試驗組（側(cè)）及對照組（側(cè)）各個測試時點的黑色素指數(shù)（melanin index，MI），每個測試區(qū)測試三次，并記錄。

 8.4.3 圖像攝取和分析

        采用皮膚圖像攝取和分析系統(tǒng)攝取標(biāo)準(zhǔn)白光、偏振光標(biāo)準(zhǔn)圖像，用圖像分析軟件分析受試部位圖像色斑光密度值，并記錄。

 8.5 數(shù)據(jù)統(tǒng)計

        應(yīng)用 SPSS 等數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析。計量數(shù)據(jù)表示為均值±標(biāo)準(zhǔn)差，組內(nèi)自身前后比較采用配對 t 檢驗，組間比較采用獨(dú)立樣本 t 檢驗；等級資料使用前后的比較，采用兩個相關(guān)樣本秩和檢驗；同時，計算各參數(shù)隨時間變化的回歸系數(shù)，顯著性水平均為 P<0.05。

 8.6 結(jié)果評價

        試驗組（側(cè)）使用產(chǎn)品前后視覺評估、儀器測試或圖像分析色斑光密度值參數(shù)中任一變化結(jié)果相比對照組（側(cè)）有顯著改善（P<0.05），則認(rèn)定試驗產(chǎn)品有祛斑/美白功效。

9 不良反應(yīng)/ 事件處理

       試驗期間受試者若發(fā)生瘙癢、刺痛、灼熱等任何主觀不適感覺和（或）出現(xiàn)臨床癥狀（如脫屑、紅斑、丘疹、水皰等），要求受試者在 24 小時內(nèi)聯(lián)系告知試驗機(jī)構(gòu)相關(guān)人員，并由皮膚科醫(yī)生對其癥狀進(jìn)行檢查，詳細(xì)詢問事件發(fā)生情況，并記錄在案和分析原因。同時，皮膚科醫(yī)生應(yīng)根據(jù)受試者的癥狀嚴(yán)重程度，評估受試者是否適合繼續(xù)試驗和治療處理。確定所發(fā)生不良反應(yīng)和試驗存在因果關(guān)系時，應(yīng)對受試者進(jìn)行相應(yīng)的補(bǔ)償。

10 評價報告

        報告應(yīng)包括下列內(nèi)容：注冊人或備案人信息、評價機(jī)構(gòu)信息、產(chǎn)品信息（含配方信息、編號、名稱、生產(chǎn)批號、生產(chǎn)及送檢單位、樣品物態(tài)描述）、評價項目、評價起止時間、評價依據(jù)、材料和方法、結(jié)果和結(jié)論、評價日期等；還應(yīng)包括受試者信息描述（篩選條件及完成和失訪人數(shù)等）、知情同意情況、不良反應(yīng)等相關(guān)信息。評價報告還應(yīng)有檢驗人、校核人、檢驗部門技術(shù)負(fù)責(zé)人和授權(quán)簽字人分別簽字，并加蓋檢驗單位公章。

       為規(guī)范和指導(dǎo)我國祛斑美白化妝品功效宣稱的人體試驗評價工作，配合《化妝品監(jiān)督管理條例》和《化妝品功效宣稱評價指導(dǎo)原則》（征求意見稿）的實施，國家藥品監(jiān)督管理局化妝品標(biāo)準(zhǔn)專家委員會秘書處組織開展了祛斑美白化妝品人體功效性評價方法的起草工作。現(xiàn)就起草工作的有關(guān)情況說明如下：

一、必要性

根據(jù)《化妝品監(jiān)督管理條例》第十六條規(guī)定，用于祛斑美白的化妝品屬于特殊化妝品；

二、主要內(nèi)容

（一）堅持原則性及規(guī)范性。在《化妝品監(jiān)督管理條例》和《化妝品功效宣稱評價指導(dǎo)原則》（征求意見稿）總體框架規(guī)定和要求下進(jìn)行了本祛斑美白化妝品人體功效評價方法的起草。

（二）堅持科學(xué)性和可行性。廣泛參考日、韓、歐、美相關(guān)技術(shù)法規(guī)、行業(yè)/學(xué)術(shù)組織發(fā)布的祛斑美白人體功效評價方法和國內(nèi)外文獻(xiàn)資料的基礎(chǔ)上，充分結(jié)合我國行業(yè)現(xiàn)狀，對祛斑美白化妝品人體功效評價方法的試驗?zāi)康?、受試物、受試者的選擇、試驗方案、試驗方法、不良反應(yīng)/事件處理和評價報告等分別作出具體規(guī)定。

三、需要重點說明的問題

（一） 關(guān)于人體試驗方法的設(shè)置。本祛斑美白化妝品人體功效評價方法設(shè)置“紫外線誘導(dǎo)人體皮膚黑化模型美白功效評價法”和“人體開放使用試驗祛斑美白功效評價法”兩個方法，主要基于紫外線引起黑化和色斑色素沉著原因有所不同，化妝品美白成分作用機(jī)理不同，以及功效宣稱評價原則表的宣稱分層規(guī)定。“紫外線誘導(dǎo)人體皮膚黑化模型美白功效評價法”適用于僅宣稱美白功效的化妝品人體試驗評價；僅評價美白功效的產(chǎn)品，不得宣稱“祛斑”。“人體開放使用試驗祛斑美白功效評價法”適用于宣稱具有祛斑和/或美白功效的化妝品人體試驗評價。

（二）關(guān)于“紫外線誘導(dǎo)人體皮膚黑化模型美白功效評價法”。該方法所使用的日光模擬紫外線為UVA+UVB波段，且光譜的連續(xù)性分布經(jīng)過計量或校準(zhǔn)。黑化模型用紫外線日光模擬儀在相同照射點按0.75倍MED劑量連續(xù)照射4天的方法（小劑量多次累積照射），更接近真實世界日常損傷引起的色素沉著情況，也更符合倫理要求。該方法中所采用的陽性對照為整個試驗是否成功有效的評價指標(biāo)。如果陽性對照在試驗前后與空白對照無差異，則整體試驗失敗。該評價方法實驗室容易控制，且可在同一組受試者身上可進(jìn)行多個樣品的評價，具有較好的可操作性。

（三）關(guān)于“人體開放使用試驗祛斑美白功效評價法”。該方法規(guī)定了設(shè)置無祛斑美白功效基質(zhì)平行對照組；在特定受試者樣本左右兩側(cè)色素沉著區(qū)對稱的情況下，可分試驗產(chǎn)品側(cè)和基質(zhì)對照側(cè)，但需受試者到試驗機(jī)構(gòu)使用試驗產(chǎn)品和對照，以保證試驗的準(zhǔn)確性。該方法試驗部位大多為曝光部位，故在紫外線相對強(qiáng)烈或日照長的季節(jié)開展時，試驗機(jī)構(gòu)需教導(dǎo)受試者參考“皮膚防曬專家共識”配合做好防曬工作，必要時提供不含祛斑美白成分的防曬產(chǎn)品供受試者日常防曬使用。

參考資料